Content on this page requires a newer version of Adobe Flash Player.

Get Adobe Flash player

Современные клинико-иммунологические аспекты инфекций дыхательных путей, вызванных внутриклеточными возбудителями.

Современные клинико-иммунологические аспекты инфекций дыхательных путей, вызванных внутриклеточными возбудителями.

Назар О.В., Кузнецова Л.С., Осипова Л.С., Титомир А.И, Мазурок Л.М., Машенская Т.В.

Кафедра клинической, лабораторной иммунологии и аллергологии МАПО имены П.Л. Шупика

Киевский городской центр клинической иммунологии

Киевская городская клиническая больница №1

Проблемы диагностики и рациональной терапии пневмоний не теряют своей актуальности многие годы. Это обусловлено их широкой распространенностью, ошибками в диагностике и терапии, высокими показателями летальности. Частота случаев пневмонии составляет 5–20 на 1000 населения, причем наиболее высокая заболеваемость приходится на лиц пожилого и старческого возраста. Летальность составляет 5%, а у пожилых пациентов и при тяжелом течении пневмонии достигает 20%. Основу эффективного лечения пневмоний составляет антибактериальная химиотерапия, и правильное суждение о природе заболевания является решающим при выборе препарата. Эпидемиологическая ситуация на рубеже XX–XXI вв. характеризуется возросшей значимостью внутриклеточных возбудителей бронхолегочных инфекций, возрастающей резистентностью микроорганизмов к широко применяемым антибактериальным средствам, распространенной сенсибилизацией населения к производным пенициллина и сульфаниламидам.

Исследования  последних  лет   привели  к  пониманию  того,  что  почти  любая  патология  является  причиной  или  следствием  иммунологических  нарушений,  способствующих  развитию  и  (или)  хронизации  основного  заболевания  и  развитию  осложнений.  Кроме  того,  хронические  рецидивирующие  заболевания  бронхолегочной  системы  служат  одним  из  маркеров  (масок)  иммунодефицитного  состояния.

Большую  роль   в  развитии  и течении  заболеваний  бронхолегочной  системы  играют  нарушения  местного  (локального)  звена  иммунной  системы,  защищающего  респираторный  тракт  от  воздействия  неблагоприятных  (патогенных)  факторов  внешней  среды  и  обеспечивающих  санацию  бронхолегочной  ткани.  В  силу  своих  защитных  функций,  органы иммунной системы      рационально  распределены  в  организме  таким  образом,  что  наибольшее  количество  иммуннокомпетентных  клеток  располагаются  в  местах,  контактирующих  с  внешней  средой  и  являющихся  “анатомическими  входными  воротами”  для  инфекции.   Совокупность  лимфоидной  ткани,  расположенной  в  слизистых  оболочках  обозначается  термином  “MALT“ (mucosal-associated lymphoid tissue),  что  обозначает  лимфоидную  ткань,  ассоциированную  со  слизистой.  MALT  представляет собой  субэпителиальные  скопления  лимфоидной ткани,  не  ограниченные  капсулой.

Легкие  в  силу  анатомо-топографических  и  функциональных  особенностей  подвергаются  воздействию  многочисленных  неблагоприятных  факторов  окружающей  среды.  Ежедневно  через  легкие  проходит  около  10000 л  воздуха,  который  содержит  пыль,  органические  и  неорганические  частицы,  микроорганизмы,  что  требует  постоянного   напряжения  всех  факторов  защиты.

В  норме,  лимфоидный  аппарат  бронхоальвеолярного  дерева  представлен  как  неспецифическими  факторами  защиты,  так  и  специфическим  звеном  иммунной  системы.

К  гуморальному  звену  местной  защиты  относятся  иммуноглобулины  IgG,  IgA,  IgM.  Защиту  от  патогенов  в  верхних  отделах  трахеобронхиального  дерева  осуществляет  IgA,  в  нижних   основная  роль  отводится  IgG и  IgM.  Косвенным  показателем  активности  локального  звена  иммунной  системы  является  содержание  этих  классов  иммуноглобулинов  в  сыворотке  крови.   Следующим  фактором  неспецифической  защиты  является  система  комплемента.  Активацию  комплемента   вызывают   IgG,   IgM,  иммунные  комплексы,  С – реактивный  белок,  микробные  полисахариды. Особое значение отводится С3 компоненту,  при  нарушении  активности   которого  наблюдаются  частые  инфекционные  осложнения.  Также  к  неспецифическим  факторам  защиты  относятся  лизоцим,  лактоферрин,   фибронектин,  интерферон,  ингибиторы  протеаз.   Клеточное  звено  местной  защиты  включает  альвеолярные  макрофаги,  нейтрофильные  и  эозинофильные  гранулоциты.

Специфическое  звено  иммунной  системы  представлено  как  Т-, так и  В-лимфоцитами.  Особенностью  В – лимфоцитов  является  преимущественный  синтез  IgA – основного  фактора  гуморального  звена  местной  защиты;  Т – лимфоциты  слизистой  имеют  гамма  и  дельта  антиген распознающие  рецепторы  (g-  и  d- Т – лимфоциты).  Нарушение  функции  лимфоцитов  бронхоальвеолярной  лимфоидной  ткани  приводит  к  нарушению активации  альвеолярных  макрофагов  и  нарушению  процессов  клеточной  кооперации,  что  приводит  к  недостаточной  продукции  антител.

Таким  образом,  врачу – клиницисту  необходимо  учитывать  состояние  и  особенности  реагирования  иммунной  системы  для  постановки  диагноза  и  проведения  соответствующей  иммунокоррекции.

Как  видно  из  вышесказанного,  иммунная  система  достаточно  хорошо  представлена  в  бронхолегочном  аппарате,  и,  казалось  бы,   она  способна  защитить  нас  от  практически  всех  неблагоприятных  факторов  внешней  среды,  поступающих  через  легкие,  однако,  как  видно,  заболевания  органов  дыхания  играют  ведущую  роль  в  структуре  общей  заболеваемости.  Почему?

Среди  многочисленных  причин,  вызывающих  тяжелое  течение  бронхолегочных  заболеваний,  особое  место  занимает  иммунная  недостаточность  (иммунодефицит).

Главные  причины  тяжелого  течения  пневмонии  при  ИДС:

  • Нарушения / ослабление  силы  и специфичности  иммунного  ответа;
    • Неполная  элиминация  возбудителя;
    • Развитие  деструктивных  процессов  в  легочной  ткани.
  • Поликлональная  активация  лимфоцитов  с  формированием  аутоиммунных  процессов.

В  результате  этих  изменений  происходит  дисбаланс  иммунной  системы,  что  способствует  заселению  организма  необычными  сочетаниями  микроорганизмов  и  активации  оппортунистической  (атипичной)  микрофлоры.  Следует  отметить,  что  у  лиц  с  ИДС  возбудителями  пневмонии  чаще всего могут  быть:

  • Атипичная  микрофлора  (Mykoplasma  pneumoniae,  Chlamydia  pneumoniae, Nocardia, Pseudomonas  aerugenosae,  Pneumocystis  carini,  Klebsiella  pneumoniae,  Legionella)

Особенности  течения  бронхолегочных  заболеваний  на  фоне  ИДС:

  • Тяжесть  течения;
  • Рецидивирующий  и  прогрессирующий  характер  заболевания;
  • Резистентность  к  традиционной  терапии;
  • Склонность  к  абсцедированию;
  • Наличие  сопутствующих  поражений  ЛОР – органов  (синуситы,  гаймориты);
  • Генерализованная  лимфоаденопатия,  гепатоспленомегалия;
  • Развитие  деструктивных  процессов  в  легочной  ткани;
  • Быстрое  формирование  бронхоэктазов;
  • Симметричность  поражения  слизистой  бронхов;
  • Наличие  продуктивного  кашля  с  вязкой  гнойной  мокротой;
  • Полиорганность  поражения;
  • Резкое  ухудшение  процесса   после  оперативного  вмешательства;
  • Быстрое  развитие  пневмосклероза;
  • Выраженная  резистентность  к  традиционной  терапии;
  • Низкие  показатели  иммуноглобулинов  на  фоне  нормального  иммунного  ответа.

Следует  учитывать,  что  к  варианту  иммунодефицитного  состояния  можно  отнести  и  отсутствие  значимых  изменений  в  иммунограмме           при  наличии  пневмонии  (неадекватный  ответ  иммунной  системы).

Клиницистам  также  необходимо  учитывать  особенности  иммунного  статуса  при  пневмонии.

Изменения  иммунограммы  при  бактериальной  инфекции:

  • Выраженный  лейкоцитоз;
  • Повышенная  СОЭ;
  • Наличие  токсогенной  зернистости  нейтрофилов  (ТЗН);
  • Сдвиг  лейкоцитарной  формулы  влево;
  • В – лимфоцитоз;
  • Повышение  количества  иммуноглобулинов  класса M  и  G,  ЦИК;
  • Повышение  поглотительной  активности  нейтрофилов  (Фч, Фи),  их  бактерицидности  (НСТ – тест);
  • Выраженное повышение  содержания  острофазных  белков  (СРБ,  компонентов  системы  комплемента – СН 50);

N.B.  Следует  помнить,  что  при  хроническом  затяжном  течении  воспалительного  процесса  возможно  снижение  функциональной  активности  нейтрофилов)!

Особенностью  течения  пневмоний  при  ИДС  является  быстрое  развитие  деструктивных  процессов.  При  этом  отмечается  значительное  повышение  количества  ЦИК,  поглотительной  активности  нейтрофилов,  снижение  гемолитической  активности  системы  комплемента (активация системы с потреблением компонентов комплемента) на  фоне  возможной  тромбоцитопении  и  эритропении  (развитие  системного воспалительного  процесса).

Также,  врачу  клиницисту  приходиться  решать  вопрос о назначении адекватной антибактериальной  терапии.  Следует учесть,  что  при  внутриклеточной  локализации  возбудителя (вирусы, простейшие)  применение  ряда  антибиотиков  не  влияет  на  тяжесть  воспалительного  процесса.

Эпидемиологическая ситуация в последние годы характеризуется возросшей этиологической значимостью таких возбудителей, как микоплазма и хламидии, а также распространенной сенсибилизацией населения к производным пенициллина и сульфаниламидам, значительным ростом резистентности многих микроорганизмов к наиболее часто применяющимся антибиотикам. В немалой степени возрастание резистентности явилось следствием шаблонного применения в амбулаторной практике ко-тримоксазола и полусинтетических тетрациклинов на протяжении многих лет. В последние годы в поликлиниках шире стали применяться фторхинолоны, результатом чего стало формирование штаммов, устойчивых к этим препаратам. Так же, учитывая особенности возбудителей нетипичной пневмонии рекомендовано применение антибактериальных препаратов, воздействующих преимущественно на внутриклеточные формы микроорганизмов. К таким препаратом и относятся акролиды.

Основу химической структуры макролидов составляет макроциклическое лактонное кольцо. В зависимости от числа атомов углерода в лактонном кольце выделяют 14-членные (эритромицин, кларитромицин, рокситромицин), 15-членные (азитромицин) и 16-членные (джозамицин, мидекамицин, спирамицин) макролиды.

Азитромицин относится к подклассу азалидов, потому что один атом углерода в его кольце заменен атомом азота.  Азитромицин характеризуется уникальной клеточной кинетикой, быстрым и интенсивным проникновением в клетки и интерстициальные ткани, высокими уровнями распределения антибиотика в тканях и относительно низкими — в крови.

Азитромицин хорошо подавляет грамположительные (пневмококки, стрептококки, стафилококки) и грамотрицательные (моракселла, гемофильные палочки) микроорганизмы и внутриклеточные агенты (хламидии, микоплазму, легионеллу, уреаплазму). Другие макролиды (кроме кларитромицина) менее активны в отношении гемофильных палочек Если учесть, что в этиологической структуре внебольничных пневмоний лидирующие позиции занимают пневмококки, гемофильные палочки, микоплазма, хламидии, а обострения хронического бронхита (хронической обструктивной болезни легких), как правило, вызваны пневмококками, гемофильными палочками, моракселлой (реже микоплазмой и хламидиями), становится ясно, что азитромицин нередко является предпочтительным антибиотиком для лечения пульмонологических больных.

В странах Западной и Южной Европы широкое применение макролидов привело к росту (до 30 %) резистентности к ним пневмококков. Особенности азитромицина определяются не только спектром действия, но и созданием высоких концентраций в легочной паренхиме и альвеолярных макрофагах. Сравнение концентраций, создаваемых в различных биосредах, показывает, что концентрации азитромицина в легочной паренхиме в 8–10 раз, а в альвеолярных макрофагах в 800 раз выше, чем в сыворотке крови. Таким образом, этот препарат должен быть высокоэффективен именно при лечении легочной патологии.

Азитромицин сохраняется в очаге инфекции в течение 4–5 и более дней в зависимости от дозы и тканевой структуры. Благодаря высвобождению антибиотика из фагоцитов при их деструкции концентрация в очаге инфекции быстро возрастает. Высокое внутриклеточное проникновение и накопление в клетках и инфицированных тканях обусловливает эффективность азитромицина, превышающую таковую других антибиотиков, при инфекциях, вызываемых внутриклеточными патогенами, в том числе возбудителями опасных инфекционных заболеваний (бруцеллез, туляремия и др.).

Так же, особенностью фармакодинамики макролидов является длительный постантибиотический эффект, вследствие которого при использовании антибиотика в минимальных ингибирующих концентрациях после его отмены действие препарата продолжается. В отношении азитромицина считается доказанным постантибиотический эффект продолжительностью до 90 часов, и это позволяет сократить продолжительность антибактериального лечения.

Аллергическая сенсибилизация к макролидам сравнительно редка. Среди побочных эффектов преобладают желудочно-кишечные проявления, возможно, часть из них обусловлена способностью макролидов усиливать моторику кишечника. Побочные эффекты более часты при использовании эритромицина. Токсические и аллергические побочные эффекты при использовании азитромицина редки.

Особенности фармакокинетики позволяют применять азитромицин один раз в сутки. Естественно, что препараты, применяемые один-два раза в сутки, обладают большей комплайентностью и охотно используются больными. Существуют различные схемы перорального применения азитромицина. Наиболее распространенной при лечении легочных заболеваний является дозировка 500 мг в первые сутки лечения и 250 мг каждые 24 часа в последующие 4 дня. При такой схеме длительность лечения пневмонии составляет 5 дней. Сроки лечения пневмоний, вызванных обычными бактериальными агентами (пневмококки, стрептококки, гемофильные палочки и др.), могут быть сокращены до трех дней, если суточная доза составляет 500 мг. Продолжительность лечения пневмоний, вызванных микоплазмой и хламидиями, — 14 дней, а легионеллезных пневмоний — 21 день.

По данным микробиологических исследований мокроты в качестве ведущего этиологического агента инфекций органов дыхания по-прежнему доминирует (52,1 %) пневмококк. Кроме пневмококка из мокроты выделялись культуры зеленящего стрептококка, гемофильных палочек. Редко выявлялись грамотрицательные микроорганизмы и стафилококки. В последние годы значительно возросла частота микоплазменных и хламидийных инфекций, причем внутриклеточные агенты нередко являются причиной эпидемических очагов в семьях и коллективах.

Показаниями к назначению азитромицина являются инфекции верхних дыхательных путей (тонзиллофарингит, острый средний отит, синусит), а также бронхиты и внебольничные пневмонии. Так называемые атипичные пневмонии  вызываются внутриклеточными агентами-вирусами, микоплазмой (50 % всех случаев), хламидиями, легионеллой. Азитромицин является наилучшим антибиотиком для лечения большинства из них. Инфекция часто передается от человека человеку (в последние годы пришлось наблюдать несколько семейных и служебных вспышек микоплазменных и хламидийных пневмоний). Этиологический диагноз возможен путем выявления специфических антител класса IgM в сыворотке крови или сероконверсии (при исследовании парных сывороток).

Развитие пневмонии быстрое, иногда постепенное с появлением лихорадки или субфебрилитета.  Ознобы и одышка не характерны. Кашель, часто непродуктивный или с отделением слизистой мокроты, является доминирующим симптомом. У 30–50 % больных типичным является пароксизмальный, непродуктивный, мучительный, коклюшеподобный кашель низкого тембра, иногда сопровождающийся затруднением вдоха. Эти пароксизмы кашля нередко обусловлены развитием феномена трахеобронхиальной дискинезии, при которой значительно возрастает подвижность pars membranacea трахеи и крупных бронхов. При аускультации выслушиваются сухие и/или локальные влажные хрипы. Крепитация и признаки уплотнения легочной ткани отсутствуют. Плевральный выпот развивается редко. Нередки внелегочные симптомы: миалгии (обычно боли в мышцах спины и бедер), обильная потливость, мышечная слабость, артралгии, поражения кожи и слизистых, желудочно-кишечные нарушения, головные боли, иногда бессонница.

Лейкоцитарная формула периферической крови обычно не изменена. Возможен небольшой лейкоцитоз или лейкопения. Изредка отмечают немотивированную анемию. Посевы крови стерильны, а мокроты — неинформативны.

Для микоплазменных пневмоний характерна диссоциация некоторых клинических признаков: высокая лихорадка в сочетании с нормальной лейкоцитарной формулой и слизистой мокротой; низкий субфебрилитет с проливным потом и тяжелой астенизацией. Таким образом, микоплазменная пневмония имеет определенные клинические особенности, сопоставление которых с эпидемиологической ситуацией позволяет принять правильное решение о выборе антибактериального препарата.

При хламидийной инфекции развитию пневмонии нередко предшествует респираторный синдром в виде недомогания и фарингита, протекающего с сухим кашлем при нормальной или субфебрильной температуре тела. Развитие пневмонии подострое с появлением озноба и лихорадки. Кашель быстро становится продуктивным с отделением гнойной мокроты. При аускультации в ранние сроки выслушивают крепитацию, более стабильным признаком являются локальные влажные хрипы. При долевых пневмониях определяют укорочение перкуторного звука, бронхиальное дыхание, усиление бронхофонии. Хламидийные пневмонии могут осложняться плевритом, который проявляется характерными плевральными болями, шумом трения плевры. При плевральном выпоте перкуторно определяется тупость, а при выслушивании — резкое ослабление дыхания. Некоторые больные переносят высокую лихорадку относительно легко. У детей описано коклюшеподобное течение хламидийных пневмоний, что связано с нередким развитием трахеобронхиальной дискинезии, являющейся характерным признаком и при легочном хламидиозе у взрослых. Из внелегочных проявлений чаще (5 %) встречаются синуситы, значительно реже — миокардиты и эндокардиты. Рентгенологические находки чрезвычайно вариабельны. Выявляют инфильтративные изменения в объеме одной и более долей, нередко инфильтрация носит интерстициальный характер. В типичных случаях лейкоцитарная формула не изменена, однако нередко отмечается лейкоцитоз с нейтрофильным сдвигом.

Изменения  иммуннограммы  при  внутриклеточной  (хламидийной0 инфекции:

Главными эффекторными клетками, участвующими в формировании устойчивости организма к внутриклеточным возбудителям, являются макрофаги, NК-клетки и Т-лимфоциты. Их микробицидные и цитотоксические свойства резко повышаются под влиянием α - и γ – интерферонов, кахектина, ИЛ –1, ИЛ – 2, ИЛ – 12 и других цитокинов, продуцируемых после активации антигенами возбудителя этих же трех популяций клеток.

При внутриклеточном инфицировании наблюдаются следующие изменения в иммунограмме:

  • Выраженный лимфоцитоз
    • Незначительное повышение СОЭ
    • Высокое содержание цитотоксических лимфоцитов  (СD 8, СD 16)
      • Активация Т-лимфоцитов
      • Активация фагоцитоза (поглотительной активности нейтрофилов, спонтанной бактерицидности).
      • Умеренное повышение концентрации циркулирующих иммунных комплексов, иммуноглобулинов класса М
      • Умеренное повышение  содержания  острофазных  белков  (СРБ,  компонентов  системы  комплемента – СН 50)

Особенность  течения  пневмоний  при  ИДС на фоне внутриклеточного инфицирования  проявляется в угнетении активности клеточных иммунных реакций, значительном повышении уровня ЦИК, иммуноглобулинов всех основных классов (M, A, G), что свидетельствует о неадекватности иммунного ответа на внутриклеточную инфекцию, тенденции к хронизации инфекционно-воспалительного процесса, затяжному его течению.

Патогенетическая терапия:

При тяжелом течении пневмонии антибиотики применяются внутривенно. При внутривенном использовании азитромицин дозируется по 500 мг каждые 24 часа.

Следует считаться с затратами на антибактериальную терапию, которые могут быть весьма значительными. В последние годы успешно применяется [1, 3–5] так называемая ступенчатая терапия. При использовании азитромицина по этой методике лечение начинается с внутривенного применения антибиотика по 500 мг каждые 24 часа. После достижения клинического эффекта (обычно через 2–3 дня), когда антибактериальная терапия обеспечила улучшение состояния больного, сопровождающееся снижением или нормализацией температуры тела, уменьшением лейкоцитоза, возможен переход на пероральное применение азитромицина (если предполагается хорошая всасываемость) по 0,25–0,5/24 часа. При высокой эффективности подобной методики она отличается меньшей стоимостью не только вследствие различия цен на парентеральные и таблетированные препараты, но и за счет уменьшения расхода шприцев, капельниц, стерильных растворов. Такая терапия легче переносится пациентами и реже сопровождается побочными эффектами.

Внутривенная и ступенчатая терапия азитромицином обычно используется при лечении пневмоний тяжелого течения. При лечении других бронхолегочных инфекций, как правило, можно ограничиться пероральной терапией.

Следует так же отметить, что учитывая особенности иммунологических нарушений при затяжном течении воспалительного процесса необходима сопутствующая иммунокоррекция. Необходимо помнить, что при персистирующей хламидийной или микоплазменной инфекции наблюдается увеличение активности гуморального звена иммунной системы, что может привести к развитию аутоиммунного процесса (за счёт повышенного синтеза аутоантител). Поэтому в схему терапии заболеваний бронхо-легочной системы мы включили препараты, активирующие преимущественно клеточное звено иммунитета. К таким препаратом относится Кагоцел – индуктор интерферона. Применяется по 24 мг однократно в сутки на протяжении 5 дней.

Приведенные данные и собственный многолетний опыт свидетельствуют о том, что в настоящее время азитромицин занимает одну из основных позиций в лечении бронхолегочных инфекций.

Литература

1. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии / Под ред. Л.С. Страчунского, Ю.Б. Белоусова, С.Н. Козлова. — Смоленск: МАКМАХ, 2007. — 464 с.

2. Ноников В.Е. Атипичные пневмонии: второе рождение макролидов // Новый медицинский журнал. — 1995. — № 1. — С. 5-7.

3. Ноников В.Е. Тактика антибактериальной химиотерапии пневмоний // РМЖ. — 1997. — Т. 5, № 24. — С. 1568-1578.

4. Ноников В.Е. Антибиотики-макролиды в пульмонологической практике // Атмосфера: пульмонология и аллергология. — 2004. — № 2(13). — С. 24-26.

5. Bartlett J. Pocket Book of Infectious Diseases Therapy. — Lippincott Williams & Wilkins, 2005. — 6. — 349 p.

6. Zackom H. Pulmonary Differential Diagnosis. — W.B. Saunders, 2000. — 885 p.

СВЕДЕНИЯ  ОБ   АВТОРАХ:

О.В. Назар      - директор Киевского  Центра  клинической иммунологии

Машенская Т.В. -  заведующая  лаборатории  клинической  иммунологии  КГКБ №1

А.И. Титомир -  заведующий  отделением  клинической

иммунологии КГКБ №1

Л.В. Кузнецова -  заведующая  кафедрой  клинической  иммунологии  и  аллергологии  Киевской медицинской академии последипломного  образования им. П.Л. Шупика

г. Киев,  Харьковское  шоссе 121,  КГКБ №1,  тел. 560-88-22,

НОВОСТИ КОМПАНИИ


mod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_counter
mod_vvisit_counterСегодня13
mod_vvisit_counterВчера28
mod_vvisit_counterВсего239813

Ваш IP: 54.196.127.107
Сегодня: 20 Nov. 2017 г.
Разработано в vinaora.com