Content on this page requires a newer version of Adobe Flash Player.

Get Adobe Flash player

ОГЛЯД ЕФЕКТИВНОСТІ ГЕМІФЛОКСАЦИНУ ПРИ ГОСТРОМУ БАКТЕРІАЛЬНОМУ СИНУСИТІ

ПЕРЕДУМОВИ ТА ОБҐРУНТУВАННЯ

Результати епідеміологічних досліджень свідчать про те, що майже 1 млрд випадків вірусного синуситу щорічно відбувається в США (Gwaltney, Jr. 2004). Гострий вірусний синусит, інфекція або запалення одного або кількох придаткових пазух носа, є однією з поширених причин інфекцій дихальних шляхів, а також в більшості випадків зникає спонтанно без лікування. Однак, опубліковані результати свідчать про те, що 0,5% - 2% випадків гострого вірусного синуситу у дорослих ускладнюються бактеріальним синуситом (Gwaltney, Jr. 1996). Термін гострий бактеріальний синусит (ГБС) використовується для визначення бактеріальної інфекції носової пазухи. У США, де в середньому чотири гострих респіраторних захворювання припадає на одну людину в рік (Gwaltney, Jr. et.al 2004.), це становить від 5 до 20 мільйонів випадків захворювання ГБС на рік.

Якщо не лікувати або неправильно лікувати, ГБС може призвести до незворотних змін і, можливо, до розвитку хронічного синуситу. Частота захворювання на хронічний синусит становить приблизно 10% в США (Сollins 1997). Можуть розвиватись і інші ускладнення, такі як абсцес головного мозку, целюліт, епідуральна або сабепідуральна епієма, остеомієліт, менінгіт та тромбоз кавернозного синуса, хоча і рідко.

Первинна етіологія гострого синуситу – це риногенна інфекція, що супроводжується алер- гічними реакціями, впливом токсинів, анатомічними аномаліями, одонтогенними інфекціями та вродженими захворюваннями, такими як муковісцидоз (International Rhinosinusitis Advisory Board 1997; Crouse 2004). Як правило, синусит починається зі звичайної вірусної застуди. Окрім риновірусів, близько 200 інших штамів вірусів призводять до інфекцій верхніх дихальних шляхів (International Rhinosinusitis Advisory Board 1997). Початок інфекції стимулює кілька запальних шляхів і активує парасимпатичну нервову систему, що призводить до набухання судин венозної тканини носової порожнини, витоку по- заклітинної рідини, секреції серозно-слизових залоз і келихоподібних клітин, а також нервової

стимуляції, що спричиняє біль, чхання і кашельні рефлекси. Надмірне виділення слизу з келихо- подібних клітин, значна кількість яких знаходиться в порожнині пазухи, разом з транссудацією плазми в порожнину пазухи сприяють збільшенню обсягу і в'язкості рідини в носовій порожнині. Набряк слизової оболонки носової порожнини може призвести до закупорки решітчастої лійки носа або остіомеатального комплексу, найбільш важливої та складної анатомічної ділянки носових пазух. Ця ділянка є дренажною зоною для верхньощелепної і лобної пазух, а також для передніх осередків гратчастої кістки. Його оклюзія, разом зі збільшенням кількості і в›язкості рідини, може значно обмежити мукоциліарний кліренс і викликати затримку рідини в пазухах. Утворена в›язка рідина забезпечує сприятливе середовище для росту бактерій і в результаті спричиняє виникнення інфекції.

Оскільки носові проходи і носоглотка на- селені тими ж видами бактерій, що і спричиняють бактеріальний синусит, саме ці області є так званим резервуаром бактеріальної інфекції, що виникає. Видування носа створює перепади тиску, що, в свою чергу, призводять до осідання виділень з носа, що містять бактерії, в пазухах, ініціюючи бактеріальний синусит (Gwaltney, Jr. et al 2000). Крім того, вважається, що закупорка придаткової пазухи призводить до зниження тиску кисню і збільшенню рівня молочної кислоти, забезпечуючи тим самим сприятливі умови для росту бактерій (Johansson et al.1988).

Рекомендації для лікування ГБС відповідною та правильно підібраною протимікробною терапією ґрунтуються на опублікованих даних бакте- ріологічної та клінічної позитивної динаміки. Дослідження з використанням аспірату з придаткових пазух, до і після лікування, показали, що протимікробні препарати з відповідними спектрами дії в прийнятних дозах і тривалості – досить ефективні у знищенні або істотному зменшенні титрів бактерій в порожнині пазух в порівнянні з лікуванням, в якому спектр лікарського засобу або його доза не є достатніми (Таблиця 18) (Gwaltney, Jr. 2004).

 

Таблиця 18: Порівняння показників ефективності лікування бактеріологічних інфекцій (що визначається пункцією носової пазухи) у хворих з гострим бактеріальним синуситом позалікарняної форми захворювання

Посилання

К-сть випадків бактеріологічного одужання /
К-сть випадків захворювання

(Кренфельт та ін., 1975 р.)
Концентрація антибіотика >= МІК причинних бактерій1 
Концентрація антибіотика < МІК причинних бактерій

19/21 (90%)
15/33 (45%)

(Хаморі та ін., 1979 р.)
Належні антимікробні препарати та дози
Неналежні антимікробні препарати2

47/49 (96%)
0/6 (0%)

(Кренфельт та ін., 1975 р.)
Належні антимікробні препарати та дози
Недостатні дози3

105/115 (91%)
37/50 (74%)

(Гуолтні-молодший та ін.,1992 р.)
Належні антимікробні препарати та дози
Недостатні дози3
Недостатні дози4

126/136 (93%)
1/5 (20%)
15/21 (71%)

(Gwaltney, Jr. 2004) 123

1Концентрація антибіотика в аспираті пазухи після 2 - 3 днів лікування; 2Клиндаміцин для штамів H. influenzae; 3Цефаклор 500 мг 1/д; 4Цефаклор 500 мг тричі на добу (3/д)
Підтвердження клінічного поліпшення в результаті проходження протимікробної терапії при ГБС надається результатами контрольованого дослідження з застосуванням подвійного сліпого методу протимікробної терапії у дорослих (Lindbaek et al. 1996). Значне зменшення тривалості хвороби, завдяки антимікробної терапії, з’явилося на третій день лікування і тривало протягом 30 днів періоду спостереження (Мал. 6).

 

 2016-10-10_00.52.35
Малюнок 6: Тривалість захворювання на гострий бактеріальний синусит позалікарняної форми у дорослих при антибактеріальному лікуванні в умовах рандоманізованого подвійного сліпого контрольованого клінічного дослідження
На 10 день, 86% хворих, які проходили антибактеріальне лікування, вилікувались або їх стан значно покращився, в порівнянні з 57% в групі лікування ефектом плацебо. На 10 день, 86% у пацієнтів, які проходили антибактеріальне лікування, також покращились показники КТ сканування пазухи в порівнянні з 66% в групі плацебо. Через 30 днів, 25% пацієнтів, які отримували плацебо відчували себе, як і раніше, хворими в порівнянні з 10% тих, хто пройшов курс антибак- теріального лікування.

Роль антимікробних препаратів в лікуванні ГБС була викладена в Методичних рекомендаціях на основі результатів лікування в залежності від вираженості терапевтичного ефекту у визначені терміни лікування, що буди опубліковані Агентством з питань політики в галузі охорони здоров›я та наукових досліджень в 1999 році (Lau et al.1999). Цей аналіз за допомогою мета-аналізу шести клінічних досліджень показав, що лікування ГБС антимікробними препаратами значно ефективніше за лікування без них, що сприяло клінічному одужанню на одну третину більше хворих та знижувало рівень неефективність лікування вдвічі, у порівнянні з плацебо. В оновленому первинному звіті про фактичні дані, в метааналіз було включено в цілому 39 досліджень, проведених з 1997 по 2004 рр., за участі 15,739 пацієнтів (Ip et al. 2005). Результати показали, що в цілому, антибіотики були більш ефективними, ніж плацебо, оскільки знижували ризик неефективності клінічного лікування приблизно з 25% до 35% протягом 7 - 14 днів після початку лікування (р <0,01).

Більше половини випадків захворювання на ГБС викликані двома відомими збудниками інфекцій дихальних шляхів: S. pneumoniae (30%) і H. influenzae (25%). Такі Збудники як M. catarrhalis, S. Aureus та різновиди непневмококових стрептококів, S. pyogenes, хоча і важливі, однак є менш частими збудниками ін- фекцій. Анаероби і деякі грамнегативні бацили рідко призводять до ГБС (Anon et al 2004).

Моделі антимікробної резистентності серед найбільш поширених патогенних мікроорганіз- мів постійно змінюються. Хоча відносна зна- чимість різних штамів бактерій, що викликають бактеріальний синусит, істотно не змінилась за останні роки, важливим було досягнення клінічно значних змін в їх антимікробній чутливості.

Особливо важливим при ГБС є той факт, що рівень резистентності до пеніциліну у штамів S. pneumoniae, як правило, вищий серед ізолятів верхніх дихальних шляхів (45%), ніж се- ред ізолятів нижчих дихальних шляхів (35%) або інвазивних інфекцій, таких як бактеріємія і менінгіт ( 26%) (Dorn et al. 2001). Крім того, резистентність до пеніциліну вище серед зразків, отриманих у амбулаторних пацієнтів, порівняно з тими, що були отримані у стаціонарних пацієнтів, в результаті чого багато лікарів прогнозували високу ймовірність резистентності при лікуванні ГБС амбулаторно (Brown&Rybak 2004). Крім того, результати Програми спостереження за диханням дають підстави вважати, що набагато стійкішими є бактерії, які знаходяться в носоглотці осіб хворих на синусит, та які останнім

часом лікувалися антимікробними препарата- ми, порівняно з іншою групою учасників програми, які не приймали протимікробні препарати під час лікування (Sokol 2001).

Як вже зазначалося в Розділі 6, дані спо- стереження за результатами антибактеріального лікування широкого спектру захворювань, в тому числі ГБС, дуже точно задокументували зростаючу кількість штамів S. Pneumoniae, резистентних до медичних препаратів. Останні дані Alexander Project (всесвітнього моніторингового дослідження патогенів дихального тракту та тенденцій резистенції) виявили, що 12% всіх американських ізолятів зібраних в період з 1998 до 2000 року продемонстрували середню резистентність до пеніциліну (MIC 0,12 до 1 мкг/ мл), а 25% були повністю резистентними (МІК >= 2 мкг/мл) (Jacobs et.al 2003). Слід зазначити, що в США спостерігається найвищий темп продукування беталактамази, головного механізму, що забезпечує резистентність до пеніцилінів штамів H. Influenza на рівні 30%.

Аналогічним чином, моніторингове дослідження PROTEKT US (The Prospective Resistant Organism Tracking and the Epidemiology of the Ketolide Telithromycin в США), яке було розпочато в 2000 році, з метою зафіксувати виникнення і поширення стійкості до антимікробних препаратів серед ізолятів S. pneumoniae та H. influenza в США, недавно оприлюднило дані по ізолятах, зібраних в 2001-2002 роках амбулаторно (Brown&Rybak 2004). З 10,012 ізолятів S. pneumoniae, 35,4% були резистентними до пеніциліну (14,2% продемонстрували лише середній рівень резистентності, MIК 0.12–1 мкг/мл; 21,2% були резистентними, MIC >= 2 мкг/мл); 27,9% були резистентними до еритроміцину (МІК >= 1 мкг/мл), і 0,2% продемонстрували середній рівень резистентності (МІК 0,5 мкг/мл). В цілому 27,5% ізолятів H. influenzae продукували бета-лактамази і 28,9% вважалися резистентними до ампіциліну (МІК >= 4 мкг/мл). Крім того, дослідження PROTEKT US показало, що 46,2% синусових зразків ізолятів S. pneumoniae (n=390) були резистентними до пеніциліну і 40,8% були резистентними до макролідів. Крім того, близько 30% цих ізолятів були мультирезистентними, тобто стійкими до 2-х або більше класів лікарських засобів, в тому числі пеніциліну, цефалоспоринів другого покоління, макролідів, тетрацикліну та триметоприму / сульфаметоксазолу. Автори також виявили, що 26,4% ізолятів H. influenzae (n=121), що були взя- ті з носових пазух, продукують бета-лактамази. Корезистентність між бета-лактами і макролідами зустрічається досить часто; однак, у даний час корезистентність, схоже, не впливає на чутливість до препаратів класу фторхінолонів. Крім того, в цілому 105 (1,0%) ізолятів були резистентними до левофлоксацину (MIC >= 8 мкг/мл).

Подальше зростання темпів мультирезистентності сприяло проведенню недавнього дослідження для оцінки рівнів мультирезистентності в окремих географічних спільнотах США (дослідження FAST 2004 р.; Jones 2005a; Jones 2005b). Jones et al. вивчали недавні клінічні ізоляти S. pneumoniae взяті в 17 американських містах/регіонах; загальний рівень мультирезистентності склав 24,4%, з діапазоном 17,5% - 40,3%. Загальний рівень резистентності до фторхінолонів був <3,6%, в той час, як геміфлоксацин продемонстрував найнижчу МІК, в порівнянні з іншими респіраторними фторхінолонами; мінімальні МІК обох мультирезистентних і немультирезистентних ізолятів склали 0,03 мкг/мл для геміфлоксацину, 0,12 мкг/мл для моксифлоксацину та 1,0 мкг/мл для левофлоксацину. Серед протестованих фторхінолонів, геміфлоксацин (резистентність 0,8%) та моксифлоксацин (резистентність 0,6%) були більш активними, ніж левофлоксацин (резистентність 1,3%). Перерозподіл МІК показав, що геміфлоксацин має більш низькі МІК, ніж фторхінолони (таблиця 19).

Таблиця 19: Перерозподіл мінімальних інгібуючих концентрацій геміфлоксацину, моксифлоксацину та левофлоксацину для всіх штамів S. Pneumoniae, що були протестовані

Геміфлоксацин

МІК (мкг/мл)

<=0.004

0.008

0.015

0.03

0.06

0.12

0.25

0.50

1

2

4

Загальна к-сть

4

135

1053

256

10

2

7

11

1

%

0.3

9.1

71.2

17.3

0.7

0.1

0.5

0.7

0.1

Кумулятивна к-сть

0.3

9.4

80.6

97.9

98.6

98.7

99.2

100

Моксифлоксацин

МІК (мкг/мл)

<=0.03

0.06

0.12

0.25

0.5

1

2

4

8

16

Загальна к-сть

6

327

1077

48

2

2

8

8

1

%

0.4

22.1

73.0

3.2

0.1

0.1

0.5

0.5

0.1

Кумулятивна к-сть

0.4

22.5

95.5

98.7

98.8

98.9

99.4

99.9

100.0

Левофлоксацин

МІК (мкг/мл)

<=0.12

0.25

0.5

1

2

4

8

16

32

>32

Загальна к-сть

2

5

641

804

8

1

15

2

1

%

0.1

0.3

43.3

54.4

0.5

0.1

1.0

0.1

0.1

Кумулятивна к-сть

0.1

0.4

43.8

98.2

98.7

98.8

99.8

99.9

100.0

Стосовно мультирезистентних ізолятів (361 з 1479 ізолятів), 11,9% були резистентними до цефтриаксону, 87,5% до пеніциліну, 54,6% до тетрацикліну, 80,1% до цефуроксиму, 80,1% до триметоприму / сульфаметоксазолу та 82,8% до еритроміцину. Коли в умовах in-vitro тестували ефективність фторхінолонів, які зазвичай призначають для лікування цих мультирезистентних ізолятів, геміфлоксацин показав найбільший ступінь активності (діапазон МІК: <0,004 до 4,0 мкг/мл, резистентність 2,2%), на другому місці моксифлоксацин (діапазон MIК: від 0,03 до 16,0 мкг/мл, резистентність 1,7%) і левофлоксацин (діапазон MIК: від 0,25 до > 32 мкг / мл, резистентність 3,6%) (дослідження FAST 2004 р.; Jones 2005a; Jones 2005b).

Окрім добре відомої резистентності до пеніциліну, від 32% до 35%, пневмококові ізоляти також демонструють високий рівень резистентності до макролідів, причому майже 70% з них виявилися ко-резистентними до пеніциліну та макролідів (Джейкобз і ін., 2003 р.). Резистентність штамів S. pneumoniae до фторхінолонів

було зафіксовано, однак рідше. В даний час резистентність до фторхінолонів (левофлоксацину) серед ізолятів S. pneumoniae із вмісту пазух, становить від 1 до 1,5% в США, хоча клінічна неефективність при інфекціях дихальних шляхів знаходиться на підйомі (Doern et al. 2005;. Fuller&Low, 2005 ). Резистентність до но- вих фторхінолонів з підвищеним вмістом діючої речовини залишається відносно низькою в США (Doern et al. 1998). Нещодавно занепокоєння викликала поява пневмококових штамів з пер- шим ступенем мутації після впливу на них менш активних фторхінолонів першого/другого покоління (наприклад, ципрофлоксацину та левофлоксацину), які можуть легко спричинити другу мутацію, тим самим знижуючи їх чутливість до новіших видів фторхінолонів з з підвищеним вмістом діючої речовини (наприклад, моксифлоксацину), так звана крос-резистентність у межах класу фторхінолонів (Doern et al. 2005; Fuller&Low 2005). Резистентність фторкінолону до S. pneumoniae перш за все спричинена мутаціями в бактеріальних ферментах топоізомеразів типів II і IV. Різні фторхінолони мають різні риси цих двох ферментів: ципрофлоксацин, левофлоксацин та тровафлоксацин орієнтовані на топоізомерази типу IV, в той час як моксифлоксацин в першу чергу - на субодиницю «А» топоізомерази типу II (ДНК-гірази) (Heaton et al. 2000; Yague et al. 2002). S. pneumoniae, маючи мутації як в ДНК-гіразі, так і в топоізомеразі типу IV (подвійні мутанти), резистентні до більшості фторхінолонів. Для порівняння, геміфлоксацин проявляє бактерицидну активність по відношенню як до ДНК-гірази, так і до топоізомерази типу IV штамів S. pneumoniae в терапевтично відповід- них рівнях лікарського засобу (Yague et al. 2002; Leo et al. 2005), значення MIК, як і раніше, знаходиться в діапазоні чутливості для деяких з цих подвійних мутантів. Хоча кросрезистентність спостерігалася між геміфлоксацином і іншими фторхінолонами, деякі штами S. pneumoniae, резистентні до інших фторхінолонів, проявля- ють чутливість до геміфлоксацину (Appelbaum et al. 2004).

Зростаюча резистнентність штамів S. pneumoniae також компрометує інші антимікробні препарати, що зазвичай застосовуються, оскільки спостерігається резистнентність до тетрацикліну, триметоприму / сульфаметоксазолу, а іноді і до хлорамфеніколу (Doern et al. 2005).

Таким чином, зростання темпів резистнентності до антимікробних препаратів двох найбільш поширених збудників ГБС, S. Pneumoniae та H. influenzae, викликають тривогу і представляють серйозну проблему для лікарів, які намагаються успішно лікувати інфекцій, викликані цими мікроорганізмами.

Існує багато антибіотиків для лікування ГБС, однак поява стійких бактерій значно знизила ефективність багатьох з цих препаратів. Перелік антибіотиків з прийнятною антимікробною активністю in vitro для боротьби з двома найбільш поширеними патогенними мікроорганізмів, які спричинюють ГБС, S. pneumoniae та H. influenza, наведені в Таблиці 20. У випадку високорезистентних штамів S. pneumoniae, тільки високі дози амоксициліну, телітроміцину і препаратів класу фторхінолонів залишаються ефективними. Необхідно розробити додаткові варіанти, які забезпечать короткі курси лікування і зможуть підтримувати ефективність в умовах зростаючих темпів резистентності до антимікробних препаратів серед клінічних штамів S. Pneumoniae.

Таблиця 20. Антимікробне Лікування ГБС у дорослих

Лікарський препарат

Доза

Частота прийому

Тривалість

Амоксицилін-клавуланат*

125 мг до 2 гр

10 днів

Цефдінір*

600 мг

10 днів

Цефподоксім Проксетил

200 мг

10 днів

Цефуроксим Аксетил*

250 мг

10 днів

Левофлоксацин

750 мг

5 днів

Моксифлоксацин

400 мг

10 днів

Телітроміцин

800мг

5 днів

Змінено (Gwaltney, Jr. 2004)
*Визнано ефективними в дослідженнях аспиратів пазухи і бакпосівів до і після лікування 

НОВОСТИ КОМПАНИИ


mod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_counter
mod_vvisit_counterСегодня13
mod_vvisit_counterВчера28
mod_vvisit_counterВсего239813

Ваш IP: 54.196.127.107
Сегодня: 20 Nov. 2017 г.
Разработано в vinaora.com